Форум по Шизофрении

[VladimirKox]

Гистохимически выявляемые, с помощью меченных лектинов, отклонения, в т.ч. и при шизофрении. http://geradts.com/anil/ij/vol_001_no_002/paper003.html

[VladimirKox]

Decreased expression of the embryonic form of the neural cell adhesion molecule in schizophrenic brains.
D Barbeau, J J Liang, Y Robitalille, R Quirion, and L K Srivastava
При патологии в два раза уменьшено PSA-NCAM ( маркеров пластических перестроек ЦНС).

[CopperKettle]

И я подкину интересный абстрактик:

Vierling-Claassen D, Siekmeier P, Stufflebeam S, Kopell NJ.
Modeling GABA alterations in schizophrenia: a link between impaired inhibition and altered gamma and beta range auditory entrainment. ("Моделирование ГАМК-отклонений при шизофрении: связь нарушенного ингибирования и измененного вовлечения сетей мозга в осцилляции в ответ на аудиосигналы в гамма- и бета-диапазонах")
J Neurophysiol. 2008 Feb 20; [Epub ahead of print] PMID: 18287555

The disorganized symptoms of schizophrenia, including severely disordered thought patterns, may be indicative of a problem with the construction and maintenance of cell assemblies during sensory processing and attention. The gamma and beta frequency bands (15 to 70 Hz) are believed relevant to such processing. This paper addresses the results of an experimental examination of the cortical response of 12 schizophrenia patients and 12 control subjects when presented with auditory click-train stimuli in the gamma/beta frequency band during measurement using Magnetoencephalography (MEG), as well as earlier work by Kwon et al. (1999). These data indicate that control subjects show an increased 40 Hz response to both 20 and 40 Hz stimulation as compared to patients, while schizophrenic subjects show a preference for 20 Hz response to the same driving frequencies. In this work, two computational models of the auditory cortex are constructed based on post-mortem studies that indicate cortical interneurons in schizophrenic subjects have decreased GAT-1 (a GABA transporter) and GAD67 (one of two enzymes responsible for GABA synthesis ). The models transition from control to schizophrenic frequency response when an extended inhibitory decay time is introduced; this change captures a possible effect of these GABA alterations. Modeling gamma/beta range auditory entrainment in schizophrenia provides insight into how biophysical mechanisms can impact cognitive function. In addition, the study of dynamics that underlie auditory entrainment in schizophrenia may contribute to the understanding of how gamma and beta rhythms impact cognition in general.

Симптомы дезорганизации при шизофрении, в том числе сильно искаженные паттерны мышления, могут говорить о трудности в конструировании и поддержании клеточных ассамблей при обработке сенсорной информации и удержании внимания. Считается, что с подобной сенсорной обработкой связаны гамма- и бета-частотные диапазоны (15-70 Гц). В данной статье рассмотрены результаты эксперимента, в котором замерялись кортикальные реакции 12 пациентов и 12 испытуемых из контрольной группы, а также данные из более ранней публикации Kwon et al. (1999). Стимулом в эксперименте служили серии звуковых щелчков (click-train stimili) гамма- и бета-частоты, реакции измерялись с помощью магнитоэнцефалографии (MEG). Как показывают данные, у контрольных испытуемых, по сравнению с пациентами, повышена активность коры в диапазоне 40 Гц как при 20-, так и при 40 Гц стимуляции, в то время как у больных шизофренией обнаружено предпочтение к реакции в 20 Гц на сигналы обеих частот. В настоящей работе нами сконструированы две компьютерные модели слуховой коры на основании данных посмертных исследований, в которых у больных шизофренией отмечается сниженная концентрация GAT-1 (ГАМК-транспортер) и GAD67 (один из двух ферментов, отвечающих за синтез ГАМК). Внесение изменений, а именно увеличение времени ингибиторного затухания, вызывает переход от "контрольной" реакции модели к "шизофренической"; это изменение демонстрирует возможный эффект ГАМК-отклонений. Моделирование аудио-вовлечения (? entrainment) в гамма\бета диапазоне при шизофрении проливает свет на воздействие биофизических механизмов на когнитивные функции. К тому же, изучение у больных шизофренией динамических процессов, обеспечивающих аудиосинхронизацию, может обогатить наше понимание общей когнитивной роли гамма- и бета- ритмов.

[Сергей Ш.]

Сообщение от CopperKettle

аудио-синхронизации (? entrainment)

entrainment - вовлечение; чаще, кажется, используют термин "навязывание ритма", он более "читабелен", но суть отражает, мне кажется, хуже, т.к. обычно речь идет о том, что на внешний ритм откликаются осцилляторные системы, для которых его частота вполне естественна

термин "синхронизация" - это сдвиг смысла в другую сторону; но ему однозначно соответствует "synchroniz(s)ation" (или, мб, отчасти "synchrony" - но этому слову соответствует скорее "синхронность", иногда "синхрония" (калька?))

[Marinaus]

Прежде всего большое спасибо за этот форум. Я не имею никакого отношения к молекулярной neuroscience, хочу задать вопрос как клиницист. Нозологическая единица соответствующая шизофрении в настоящем впервые была обозначена как юношеская деменция, в соответствии с наиболее частым возникновением в пубертатном периоде, действительно шизофрения возникающая в этот период характеризуется максимальной представленностью негативной симптоматики. Я была бы очень благодарна если бы мне обьяснили или дали ссылку чем биохимически уникален пубертат, что обуславливает его особую ранимость в этом отношении.

[CopperKettle]

Да, считается, что в пубертатном периоде происходят некие процессы, которые запускают процесс шизофрении. Если знаете английский язык, могу порекомендовать сайт лаборатории Дэвида Льюиса, который заинтересован в том числе в изучении таких процессов у приматов и у людей. На русском есть большое интервью Льюиса, переведенное мной в прошлом году. Вероятно, поиск в PubMed по имени Льюиса также может дать информацию по этой теме.

Цитата из интервью:

DL: В литературе, посвященной шизофрении, развивалась мысль о том, что в переходном возрасте должны запускаться некие критические процессы, вызывающие клинические симптомы болезни. Робин Мюррей и Вайнбергер принадлежали к числу ученых, считавших, что типичная для шизофрении манифестация в пубертатный период – одна из черт болезни, причину которой необходимо раскрыть. Ирвин Файнберг в одной своей работе (Feinberg, 1982) приводил аргументы в пользу того, что происходящие в юношеский период изменения мозга могут играть ключевую роль в появлении шизофрении. Существовало два взгляда на проблему. Согласно одному из них, осуществляемая в юношестве тонкая подстройка сетей мозга дает сбой и приводит к шизофрении; согласно другому, происходящие в переходный период процессы лишь обнажают другие нарушения, возникшие во внутриматочном или перинатальном периоде, либо унаследованные генетически. Несмотря на различный подход, приверженцы обоих взглядов сходились на том, что исследование специфики процессов подстройки структур мозга могло бы дать информацию о том, какие именно элементы нарушаются при заболевании. Поэтому мы, продолжая строить карту сетей, существующих в коре мозга взрослых приматов, начали серию исследований для определения того, как меняются сети мозга в пубертатный период. Мы обнаружили несколько интересных изменений в допаминергической иннервации, а также в процессе сокращения количества возбуждающих входов в пирамидальные клетки. Но нас по-настоящему поразили отчетливые изменения распределения различных маркеров клеток-канделябров, и в особенности масштаб этих изменений в пубертатный период, а также скоординированная подстройка (refinement) различных маркеров в образуемых ими синаптических соединениях с пирамидальными клетками.

Говоря о Льюисе, - недавно на Schizophrenia Research Forum выложили его мультимедия-лекцию - "Распутывая патологический процесс шизофрении". Также рекомендую. Для просмотра необходим flash-аддон в браузере.

P.S. Из того, что попадалось мне во время поисков на тему рилина, статью о котором я регулярно пополняю уловами из PubMed, помню, что при взрослении происходит, например, изменение конструкции NMDA-рецептора. Цитата из из записи в моем журнале:

NMDAr - ключевой глутаматный рецептор. Его составляют 4 субъединицы разных типов - 2 единицы типа NR1 и еще пара - типа NR2; следовательно, его композиция может быть разнообразной. Известно 8 вариантов субъединиц NR1, четыре варианта - NR2. Субъединицы NR2 (NR2A, NR2B, NR2C, NR2D) распределяются в зависимости от типа клетки и возраста. NR2B преобладает изначально, но с возрастом количество NR2A растет и постепенно превышает количество NR2B - это явление называют "NR2B-NR2A developmental switch", возрастной сдвиг NR2B->NR2A. Точный механизм сдвига неясен. Сам сдвиг важен, так как субъединицы B и А по-разному реагируют, например, на эксайтотоксичность - избыток глутамата, приводящий к перевозбуждению и гибели нейронов

Результаты опытов позволяют предположить, что рилин способствует мобильности элемента NR2B. Таким образом, недостаток белка, наблюдаемый у больных, может мешать изменению строения NMDA-рецептора. Это всего лишь опыты in culture, и всего лишь догадка. В то же время есть данные, что у больных шизофренией снижена плотность ГАМКергических клеток, экспрессирующих именно субъединицу NR2A (Woo et al., 2004).

P.P.S. Отметьте, что упоминаемые Льюисом клетки-канделябры относятся к парвальбумин (PV)-содержащим ГАМК-нейронам, следовательно, это всё напрямую пересекается с недавним сообщением о найденной связи NMDA-и ГАМК-гипотез шизофрении. Про PV+ нейроны читайте также на нашем форуме в теме asenic-а: Тормозная и возбуждающая роль ГАМК в амигдале

[CopperKettle]

А вот одна из двух гипотез группы Woo - Spencer - McCarley (полный перевод их текста):

Нарушения синхронности в гамма-диапазоне в течение подросткового и раннего взрослого периодов жизни вносят свой вклад в нарушенный процесс созревания нейросетей коры, дерегулируя синаптический и дендритный прунинг. Это должно запускать болезнь и приводить к характерным для начальной стадии шизофрении потере серого вещества и падению уровня функционирования.

Финальная стадия функционального созревания коры головного мозга характеризуется тонкой подстройкой синаптических сетей. Нейробиологические механизмы, от которых зависит начало и конец процесса синаптического усовершенствования, только начинают исследоваться; считается, что ключевую роль здесь может играть созревание ГАМКергических нейросетей, в особенности тех, что состоят из PV-содержащих нейронов (Hanover et al., 1999, Hensch, 2005; Huang et al., 1999; Jiang et al., 2005). Например, в зрительной коре послеродовое созревание экспрессии парвальбумина совпадает по времени с периодом опыт-зависимого усовершенствования нейросетей (Alcantara and Ferrer, 1994; de Lecea et al., 1995; Gao et al., 2000; Patz et al., 2004). Более того, у трансгенных мышей с чрезмерной экспрессией BDNF созревание PV-содержащих нейросетей ускоряется, а также преждевременно завершается тот критический период, в течение которого возможна повышенная синаптическая пластичность развивающегося мозга(Hanover et al., 1999;Huang et al., 1999).

По сравнению с другими кортексными зонами, процесс функционального созревания префронтальной коры довольно затянут; синаптическая подстройка тут заканчивается лишь в позднем пубертатном возрасте и в начале взрослой жизни(Bourgeois et al., 1994; Huttenlocher, 1979; Woo et al., 1997), что совпадает с тем периодом, когда обычно проявляется симптоматика шизофрении. Что интересно, в течение этого периода PV-содержащие нейросети постепенно достигают зрелости(Anderson et al., 1995; Erickson and Lewis, 2002). Хотя убедительные свидетельства отсутствуют, в свете вышеперечисленного видится разумным предположение о том, что, как и в визуальной области, PV-содержащие нейроны могут играть важную роль в управлении процессом синаптической подстройки в префронтальной коре.

Процесс усовершенствования синаптических соединений зависит от активности и подчиняется принципу Хебба (Hebb, 1949). Когда пре- и постсинаптические элементы синапса одновременно (в течение короткого временного окна) активны, синапс усиливается; в противном случае, синапс подлежит уничтожению. Интересно, что продолжительность временного окна, необходимая для активно-зависимого усиления синапсов при регистрации совпадений, вплотную сопадает с тактом гамма-осцилляций (Bi and Poo, 1998; Buzsaki and Draguhn, 2004; Harris, 2003; Harris et al., 2005; Magee and Johnston, 1997; Wespatat et al., 2004; Whittington et al., 1997). Другими словами, гамма-осцилляции могут обеспечивать временную структуру, налагающую рамки на активно-зависимый процесс синаптической подстройки. Таким образом, нарушения в PV-содержащих нейронах, нарушая гамма-осцилляции, могут приводить к аберрантному прунингу синапсов. К тому же исследования показали, что в возрастном промежутке, включающем в себя пубертатный период, происходит исчезновение части глутаматергических аксональных терминалей в префронтальном кортексе, приводящее к потере 40-60 процентов аксональных бутонов (Woo et al., 1997). Возможно, при шизофрении данный процесс аксональной элиминации идет вразлад, и первыми попадают под удар аксоны, воздействующие на NMDA-рецепторы PV-содержащих нейронов. Как обсуждалось выше, сниженная глутаматергическая активация NMDA-рецепторов на PV-нейронах может вызывать дефициты гамма-осцилляций (Cunningham et al., 2006), нарушая активно-зависимый прунинг, что ведет к потере синапсов. В итоге, как результат описанной выше расторможенности, снижение NMDA-активности на PV-нейронах может вызывать эксайтотоксическое повреждение пирамидальных клеток; это может приводить к еще большим потерям дендритов и синапсов. В совокупности данные механизмы могут играть роль в запуске заболевания и приводить к прогрессирующей деградации на ранней стадии болезни.

P.S. И опять парвальбумин, ГАМК-нейроны, NMDA-рецепторы и гамма-осцилляции.. И прунинг.

[CopperKettle]

В neuroscience-блоге: Эпигенетическая гипотеза патофизиологии шизофрении. Перевод текста An Epigenetic Hypothesis for Schizophrenia Pathophysiology.

Гипотеза опубликована на сайте Schizophrenia Research Forum 17 января 2008 года.

Авторы - Dennis R. Grayson, Alessandro Guidotti, Erminio Costa (Деннис Грейсон, Алессандро Гуидотти, Эрминио Коста).

[CopperKettle]

Еще одно интересное открытие, имеющее отношение к механизмам психоза. Оказалось, что серотониновый рецептор 5-HT2A образует комплексы с метаботропным глутаматным рецептором mGluR2.(1) Вот обзор на SRF: 5HT and Glutamate Receptors—Unique Complex Linked to Psychosis. (Перевод в блоге neuroscience.ru: "Серотониновые и глутаматные рецепторы - уникальный комплекс, связанный с психозом")

Рецептор 5-HT2A, во-первых, является мишенью психоделиков, таких как LSD, а во-вторых, антагонизм к этому рецептору - ключевая особенность "атипичных" нейролептиков.

На рецепторы mGluR, как уже писалось, нацелены прототипы новых "глутаматных" антипсихотиков. Исследование mGlu-рецепторов идет очень активно, в частности, недавно было показано, что они поддерживают долговременную потенциацию в "длительной перспективе"(2), участвуя совместно с NMDA-рецепторами в процессах синаптической пластичности.

То, что G-белоксопряженные рецепторы (G-protein coupled receptors, GPCRs) способны образовывать комплексы, уже было известно, но комплекс рецепторов разного класса обнаружен впервые (всего таких классов(3) - шесть). Авторы исследования отмечают уникальные реакции комплекса на галлюциногены, и возможную роль комплекса в подборе антипсихотических средств. 5-HT2A рецептор почти всегда, по данным исследователей, был колокализован с mGluR2 в сенсорном кортексе мышей, а уровни mGluR2 зависели от уровней 5-HT2A.

ЛСД-подобные галлюциногены активируют два сигнальных каскада - один связан с транскрипционным фактором c-fos, другой - с фактором egr-2. Негаллюциногенные 5-HT2A агонисты активируют лишь c-fos. Исследователи обнаружили, что глутаматный агонист LY379268, напротив, блокирует egr-2, не затрагивая c-fos. Он же повышал аффинность серотонинового рецептора к галлюциногенам DOI, DOM и DOB. Самое интересное, этот глутаматный агонист остановил дрожание головы у мышей, индуцированное галлюциногеном. Возможно, mGluR-агонисты смогут влиять и на галлюцинации.

Интересно то, что в посмертных исследованиях, экспрессия 5-HT2A в мозге больных повышена, а mGluR2 - понижена.

P.S. Кстати, Марк Воннегут, сын знаменитого писателя, перенес первый психоз после психоделических трипов (перевод выступления Марка на конвенции NAMI; перевод статьи Курта Воннегута о сыне; автобиографическая книга Марка "Эден-Экспресс")

1. González-Maeso J, Ang RL, Yuen T, Chan P, Weisstaub NV, López-Giménez JF, Zhou M, Okawa Y, Callado LF, Milligan G, Gingrich JA, Filizola M, Meana JJ, Sealfon SC. Identification of a serotonin/glutamate receptor complex implicated in psychosis Nature 452, 93-97 (6 March 2008) | doi:10.1038/nature06612; Received 2 November 2007; Accepted 20 December 2007; Published online 24 February 2008 ("Идентификация серотонин\глутаматного рецепторного комплекса с возможной ролью в развитии психозов")

2.Nature Reviews Neuroscience 9, 82-83 (February 2008) | doi:10.1038/nrn2321 Synaptic plasticity: Learning through continuing potentiation Leonie Welberg ("Синаптическая пластичность: учимся с помощью продолжительной потенциации", доступно после бесплатной регистрации)

Rethinking Learning and Memory—mGluRs, LTP, and Potential Therapies - Schizophrenia Research Forum, 17 Jan 2008
("Переосмысление процессов памяти и обучения - mGlu-рецепторы, долговременная потенциация, и возможные методы терапии")

3. Классификация G-белковых рецепторов, Википедия.

См. также:
"ЛСД вернут шизофреникам" - Газета.ру
"Closing in on a better treatment for schizophrenia: study"
Lucy in the Sky with Diamonds - песня Битлз, которую ассоциировали с LSD по начальным буквам названия.
See also:
1. Nature Reviews Neuroscience 9, 252-253 (April 2008) | doi:10.1038/nrn2362
Psychiatric disorders: Double GPCR trouble
Charlotte Harrison
2. Snyder SH. Neuroscience: a complex in psychosis. Nature. 2008 Mar 6;452(7183):38-9. doi:10.1038/452038a; Published online 5 March 2008

[CopperKettle]

Американский Журнал Генетики Человека, свежая статья в открытом доступе. Взяты посмертные образцы фронтального кортекса больных шизофренией, биполярным расстройством и людей из контрольной группы. С помощью CpG-island microarrays (CpG-островковых микроматриц?) изучен "метилом" - степень метилирования множества генов. Также изучено метилирование ДНК в герминальных клетках (germline) у биполярников.

Как пишут авторы в абстракте, "во фронтальной коре мы нашли свидетельства психоз-ассоциированных отличий в ДНК-метилировании в ряде локусов, связываемых в том числе с глутаматной и ГАМК-нейротрансмиссией, развитием мозга, и другими процессами, функционально ассоциируемыми с этиологией заболевания". Также найдены отличия при биполярном расстройстве. Статья сложная и обширная, просмотрел ее лишь частично.

Что интересно, не было отмечено гиперметилирования гена рилина (RELN, reelin), что идет несколько вразрез с эпигенетической гипотезой шизофрении в изложении Коста-Гуидотти-Грейсона. Это уже вторая за последнее время публикация, не подтверждающая предыдущие данные о гиперметилировании гена RELN. Авторы отмечают, что методы, использованные в ранних работах по метилированию RELN, уступают в точности и достоверности их технологии (pyrosequencing). Нужно будет упомянуть это в викистатье о белке. Всего вместе с рилином были отдельно проверены 10 сильных генов-кандидатов, и другие гены также не показали сильных психоз-ассоциированных отличий в метилировании, как пишут авторы (DNA-Methylation Analysis of Psychosis-Candidate Genes in Brain DNA).

Исследование проведено в канадской Krembil Family Epigenetics Laboratory. Как пишут на schizophrenia.com, это единственная лаборатория по психиатрической эпигенетике в Северной Америке. Возглавляет её Артурас Петронис (Arturas Petronis; список публикаций). Также в новостной заметке говорится, что это первое психиатрическое исследование в масштабах всего эпигенома.

"Ранее мы лишь теоретизировали на тему эпигенетических изменений, важных для понимания механизмов больших психозов", говорит доктор Петронис. "Теперь у нас есть инструменты и умения для практической поддержки наших гипотез, и мы можем планировать более крупные исследования. Так мы надеемся углубить наше понимание психических заболеваний. И как только мы узнаем базовые молекулярные причины болезни, мы сможем продвинуть вперед и диагностику, и методы терапии, и, вероятно, даже будем способны предотвратить недуг".

Ссылки:
1. Mill J, Tang T, Kaminsky Z, Khare T, Yazdanpanah S, Bouchard L, Jia P, Assadzadeh A, Flanagan J, Schumacher A, Wang SC, Petronis A. Epigenomic profiling reveals DNA-methylation changes associated with major psychosis ("При эпигеномном профилировании отмечены отклонения в метилировании ДНК, ассоциированные с большими психозами") Am J Hum Genet. 2008 Mar ;82(3):696-711.
2. Epigenetic changes discovered in schizophrenia ("обнаружены эпигенетические отличия при шизофрении") - Schizophrenia.com
3. Epigenetic changes discovered in major psychosis - EurekAlert

P.S.
Обзор на Schizophrenia Research Forum:
Epigenetic Analysis Finds Widespread DNA Methylation Changes in Psychosis
("Эпигенетический анализ демонстрирует обширные изменения в метилировании ДНК, связанные с психозом.")

В комментарии к обзору Деннис Грейсон, один из авторов эпигенетической гипотезы, пытается объяснить противоречивые данные о метилировании гена reelin.